0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Фармакодинамика лекарственного средства

Фармакодинамика

Фармакодинамика — раздел фармакологии, который изучает фармакологические эффекты лекарственных средств: локализацию, механизм и виды дей­ствия.

Каж­дое биологически активное вещество вызывает характерные именно для него фармакологические эффекты.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) спе­цифические рецепторы,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМКА -рецепторы.

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na + в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМКА -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­налами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведет к открытию Сl — -каналов, входу ионов Сl — , гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер­вации сердца возбуждаются β 1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са 2+ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са 2+ -каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са 2+ в цитоплазме (вход Са 2+ способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са 2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина — сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М2-холинорецепторы и через посред­ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как Gs -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М3-холинорецепторов, α1-адренорецепторов через Gq белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи­нитета используют показатель pKD — отрицательный логарифм кон­станты диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой за­нято 50% рецепторов.

Внутренняя активность — это способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей­ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та­кой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру­ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре­пятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим­патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст­раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β 1 -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na + , K + , Са 2+ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. На­пример, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще­ства в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы­вать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга­ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва­ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве­щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос­венное действие).

Фармакодинамика

Изучение основных процессов и понятий фармакокинетики и фармакодинамики

Взаимодействие лекарственного препарата с организмом изучается в двух аспектах: как он влияет на организм (фармакодинамика) и что с ним происходит в организме (фармакокинетика).

Фармакокинетику и фармакодинамику изучают в опытах на животных, используя фармакологические, биохимические, физиологи­ческие и патофизиологические эксперименты.

Одним из фундаментальных разделов фармакологии является фармакодинамика.

Фармакодина́мика(греч. pharmakonлекарство и dynamikosсильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества.

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином механизм действия.

Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами клеток и тканей организма, при котором происходят биохимические и физиологические изменения течения патологического процесса.

Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровне.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.

Действие на специфические рецепторы.

Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину — адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы).

Влияние на активность ферментов.

Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток.

Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Читать еще:  Сухофрукты от давления

Зависимость эффекта от дозы.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Большая корреляция определяется между концентрацией и эффектом. Величина эффекта строго индивидуальна. Как правило, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Для сравнительной оценки лекарств прибегают к таким «понятиям, как средняя эффективная, доза (ЕД50) – доза лекарства, необходимая для получения эффекта определенной интенсивности у 50% пациентов). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД50 вещества А меньше ЭД50 вещества Б. Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения «доза-эффект» для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата.

Каждое лекарственное средство принято использовать в определенном диапазоне доз или концентраций, которые называют терапевтическими. Действие лекарственных веществ в дозах и концентрациях, которые превышают терапевтические, обозначают как токсическое.

Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Терапевтический индекс определяют экспериментально по формуле:
Т= LD50/ LD50, где Τ – терапевтический индекс, LD50 – доза вещества, вызывающая гибель половины животных, ЕД50 – доза или концентрация вещества, дающая эффект у 50% животных. Затем экстраполируют полученные данные на больного.

К сожалению, токсические (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда обнаруживаются в клинике после длительного применения лекарства (например, левомицетина) и вовсе не моделируются в эксперименте, что создает большие трудности для их прогнозирования и предотвращения.

Конечно, если бы лекарство обладало только основным видом активности и не давало побочных отрицательных явлений, то можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально токсической к минимально эффективной дозе. Практически минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому приходится использовать среднетоксичние и среднеэфективные дозы.

Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика изучает:

  • механизмы действия лекарственных веществ,
  • фармакологические эффекты,
  • локализацию действия,
  • виды действия лекарственных веществ,

т.е. фармакодинамика изучает действие лекарственных средств на организм.

Фармакодинамика вооружает врача научно обоснованными принципами рационального выбора фармакотерапии при данном заболевании.

1. Основные понятия фармакодинамики

1.1. Механизмы действия лекарственных веществ

Механизмы действия лекарственных веществ – это способы, которыми каждое ЛВ вызывает определённые изменения в деятельности органов, систем организма.

Например, усиление сокращения сердца, снижение артериального давления, стимуляцию умственной деятельности и др.

Различаются следующие основные механизмы, с помощью которых вещества вызывают фармакологические эффекты: взаимодействие с рецепторами; влияние на ферменты; влияние на ионные каналы; взаимодействие с транспортными системами

Рецепторы – это совокупность специфических белков, способных, взаимодействовать с данным веществом.

Рецепторы содержатся в синапсах нервной системы, т.е. в участках передачи импульсов с одной нервной клетки на другую.

Синапсы являются основным местом действия различных ЛС, влияющих на нервную систему.

Рецепторы также располагаются в цитоплазматической мембране и цитоплазме клеток.

Воздействуя на рецепторы, ЛВ могут возбуждать их.

Соединения, обладающие возбуждающим действием на рецепторы, называются миметиками.

Вещества, угнетающие рецепторы, относятся к блокаторам (или – литиками).

Например, адреналин, воздействуя на адренорецепторы, оказывает адреномиметическое действие, в результате которого усиливается работа сердца, суживаются периферические сосуды и повышается АД.

Помимо воздействия на рецепторы ЛВ могут влиять:

  • на ионные каналы,
  • на транспортные системы и
  • на ферменты.

Некоторые ЛВ повышают активность ферментов (индукторы), другие – понижают (ингибиторы).

Применение ЛВА, выполняющих роли индукторов, или ингибиторов, может изменить чувствительность организма к другим лекарствам.

Например, фенобарбитал является индуктором микросомальных ферментов печени.

Если врач назначает одновременно с фенобарбиталом другие ЛВ, то это приведёт к заметному уменьшению концентрации этого вещества, поступающего в кровь и тогда необходимо увеличить дозу этого вещества.

1.2. Виды действия лекарственных веществ.

Различают действия ЛВ:

  • местное,
  • общее (резорбтивное),
  • рефлекторное,
  • главное,
  • побочное,
  • прямое,
  • косвенное,
  • обратимое и
  • необратимое.

Главное действие – это то действие ЛС, благодаря которому достигается терапевтический эффект.

Все остальные действия этого же ЛС являются побочными.

Любая реакция на ЛВ, вредная для организма, которая возникает при его использовании для лечения или профилактики заболевания, является побочной нежелательной реакцией.

Местное действие проявляется при непосредственном контакте лекарства с тканями организма – с кожей или слизистыми оболочками.

Примером местного действия является применение:

  • местноанестезирующих,
  • вяжущих,
  • раздражающих,
  • обволакивающих средств.

Резорбтивное действие – это действие ЛВ на весь организм. Оно начинается после всасывания ЛВ в кровь.

Избирательное действие обусловлено способностью ЛВ взаимодействовать с определёнными рецепторами или со способностью лекарств накапливаться в отдельных тканях организма.

В сердце есть рецепторы, которые называются «бета1 – адренорецепторы».

В бронхах есть рецепторы: «бета2 – адренорецепторы».

бета 1 – адреноблокатор атенолол действует только на адренорецепторы сердца и оказывает избирательное действие на сердце,

бета1,2 — адреноблокатор анаприлин одновременно действует на

бета1 – адренорецепторы сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, и на

бета2 – адренорецепторы бронхов, вызывая их спазм — это неизбирательное (неселективное действие)

Прямое действие лекарств состоит в действии только на те ткани, с которыми контактирует.

Косвенное действие – это ответ организма на прямое действие.

Например, сердечные гликозиды оказывают прямое действие на сердечную мышцу, усиливая её сокращение, но улучшение работы сердца приводит к улучшению работы других органов и тканей организма – это косвенное действие.

Обратимое действие – это временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения ЛВ из организма или после его разрушения.

Например, средства для наркоза обладают обратимым действием. После их выведения из организма функции ЦНС полностью восстанавливаются.

Необратимое действие – это глубокие структурные нарушения клеток и их гибель.

Например, применение антибиотиков бактерицидного типа действия приводит к коагуляции белков цитоплазматической мембраны микроорганизмов и их гибели.

2. Факторы, влияющие на действие ЛВ в организме:

2.1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы).

2.2. Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние).

Фармакодинамика и фармакокинетика ЛВ определяются свойствами самих ЛС и свойствами организма.

Влияние пола

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, т.к. мужские половые гормоны, стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, обеспечивающих обезвреживающую функцию печени. Становится понятным, почему алкоголизм и курение женщин страшнее алкоголизма и курения у мужчин.

Влияние возраста

Детям назначают ЛВ в меньших дозах, чем взрослым, что обусловлено меньшей массой тела, а также большей чувствительностью.

У пожилых людей активность микросомальных ферментов снижается, поэтому дозы многих ЛС уменьшают, в особенности дозы ЛС, влияющих на ЦНС, ядовитых и сильнодействующих веществ.

При патологических состояниях действие ЛВ может существенно изменяться.

Например, ацетилсалициловая кислота снижает только повышенную температуру тела.

Окситоцин стимулирует сокращение только беременной матки.

Бензилпенициллины проходят через гематоэнцефалический барьер только в состоянии воспаления мозговых оболочек.

3. Виды комбинированного действия ЛС.

В медицинской практике часто назначают одновременно несколько препаратов. Полипротмазия– это одновременное применение нескольких препаратов для достижения оптимального терапевтического эффекта.

Цели комбинирования лекарства:

  • Увеличение эффективности или активности ЛС.
  • Нейтрализация ранее поступивших в организм веществ
  • Увеличение эффективности или активности ЛС.

Различают следующие виды синергизма:

Примечание:

Смысл комбинированного назначения ЛС – в потенцировании их действия.

  • Нейтрализация ранее поступивших в организм веществ (при отравлении или передозировке): Предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов (явление антагонизма).

Примеры антагонистического действия лекарств:

  • Атропинустраняет действие пилокарпина;
  • Адренокортикоподобный гормонустраняет угнетающее влияние ……..кортикостероидов на функцию коры надпочечников.

4. Побочное и токсическое действие лекарств

(классификация по патогенетическому принципу)

Побочное действие, обусловленное особенностями функционального состояния организма:

  • синдром отмены,
  • синдром рикошета,
  • лекарственная устойчивость,
  • лекарственная зависимость.

Побочные действия ЛС, обусловленные их фармакологическими свойствами.

Этот вид побочного действия развивается при приёме ЛС в терапевтических дозах и обусловлен их одновременным влиянием на различные рецепторы.

Например, анаприлин, влияя на бетта1— адренорецепторы сердечной мышцы, уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, устраняя тем самым аритмию и снижая АД.

Одновременно анаприлин действует на бетта2-адренорецепторы бронхов, вызывая бронхоспазм.

  • Поэтому при наличии у больного одновременно гипертонической болезни и бронхиальной астмы назначатьанаприлин НЕЛЬЗЯ.

Токсические эффекты, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой.

Абсолютная передозировка обусловлена приёмом дозы, превышающей терапевтическую.

Относительная передозировка обусловлена способностью ЛС накапливаться в организме (кумулировать)

Аллергические реакции.

Аллергические реакции – развиваются после повторного применения ЛС, т.е. тогда, когда организм был предварительно сенсибилизирован в результате применения первой дозы (ответ антитела на введение антигена).

Идиосинкразия – врождённая гиперчувствительность к ЛС, обусловленная, как правило, наследственной энзимопатией — отсутствием или нарушением активности каких-то ферментов.

Синдром отмены.

Синдром отмены проявляется при внезапной отмене препаратов, длительно применяющихся, и приводит к резкому ухудшению состояния.

Так, при внезапной отмене клофелина, антигипертензивного средства, у человека развивается гипертонический криз.

Синдром обкрадывания.

Синдром обкрадывания – такой вид побочного действия, когда улучшение функционального состояния одних органов приводит к ухудшению состояния других.

Так, при назначении нитроглицерина улучшается состояние больного при стенокардии (устраняется болевой синдром, удушье), но одновременно возникает сильная головная боль из-за уменьшения поступления крови в головной мозг.

5. Дозы.

Виды доз:

  • Средняя терапевтическая доза,
  • Максимальная терапевтическая доза,
  • Токсическая доза,
  • Летальная доза,
  • Высшая разовая доза (ВРД),
  • Высшая суточная доза (ВСД).
  • Доза – количество ЛС, выраженная по массе, объёму или в единицах действия (ЕД).
  • Средняя терапевтическая доза— доза ЛС, обеспечивающая терапевтическое действие и составляет 1/3 — ? от максимальной дозы.
  • Максимальная терапевтическая доза– доза, которую можно назначить для обеспечения лечебного эффекта без вреда здоровью.
  • Токсическая доза – доза, вызывающая повреждающее действие на организм больного.
  • Летальная доза – доза, смертельная для организма.
  • Высшая разовая доза – ВРД – максимальная доза, которую можно назначить однократно без вреда для здоровья.
Читать еще:  Чем понизить давление быстро таблетками

Высшая суточная доза — ВСД – максимальная доза, назначается сутки без вреда для здоровья.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Действие лекарственного средства

Рассмотрим основные виды действия ЛС:

1. Основное (главное; лечебное) действие – то, ради чего применяется препарат.

2. Побочное действие – дополнительное, как правило, нежелательное действие лекарственного препарата.

К примеру, основными действиями «Нурофена», ради которых его и применяют, являются снижение температуры тела, уменьшение боли и воспаления. Но, помимо этих полезных свойств, «Нурофен» обладает рядом побочных действий, таких как обострение язвенной болезни желудка, тошнота, диарея, аллергические реакции и т.д.

*Побочным действиям ещё будет уделено внимание в конце урока

3. Местное действие – возникает непосредственно в месте применения препарата. Например, спиртовой согревающий компресс будет являться примером местного действия этилового спирта.

4. Общее действие – возникает, когда лекарственное вещество попадает в кровь. Если, упомянутый выше, этиловый спирт употребить внутрь (перорально), после чего он, всосавшись через слизистую ЖКТ, попадёт в кровяное русло и вызовет реакцию опьянения, то это будет примером общего действия этого замечательного во всех смыслах вещества.

5. Прямое действие – возникает в результате прямого влияния лекарственного вещества на клетки органа.

Например, диуретический (мочегонный) препарат «Верошпирон» непосредственно влияет на почки и регулирует в них обмен натрия, чем оказывает на организм своё прямое (мочегонное) действие.

6. Косвенное (непрямое) действие характерно тем, что в результате прямого действия лекарственного вещества на одни органы, возникают изменения в других органах.

Для примера возьмём до сих пор популярный сосудорасширяющий препарат ─ «Валидол». Данный препарат выпускается в таблетках и применяется сублингвально (см.Урок 15), в результате чего его основное действующее вещество (ментол) возбуждает холодовые рецепторы полости рта. В свою очередь, возбуждение холодовых рецепторов полости рта провоцирует выделение в кровь особых биологически активных веществ, которые вызывают расширение сосудов сердца (облегчая, таким образом, состояние при сердечном приступе). Таким образом, становится ясно, что «Валидол» обладает косвенным действием, так как, несмотря на то, что изначально он действует на слизистую полости рта, изменения возникают в сосудах сердца.

7. Если организм, после выведения из него лекарственного вещества, полностью восстанавливает своё прежнее состояние, можно сказать, что лекарство обладает обратимым действием. Препараты обратимого действия не изменяют! структуру ткани.

В качестве примера рассмотрим, активно применяемый сегодня в стоматологии препарат, «Ультракаин», который относится к классу местных анестетиков. Действие «Ультракаина» рассчитано в среднем на 2-3 часа, после чего его обезболивающий эффект прекращается и организм начинает постепенно восстанавливать своё прежнее, чувствительное к зубной боли, состояние.

Обратимым действием обладает большинство лекарственных препаратов, в том числе все анестетики.

8. Если же организм, после выведения из него лекарственного вещества, не восстанавливает своё прежнее состояние, можно утверждать, что лекарство обладает необратимым действием. Препараты необратимого действия изменяют! структуру ткани.

Примером препаратов с необратимым действием могут служить противоопухолевые препараты (цитостатики). Цитостатики уничтожают злокачественные клетки, в результате чего, после курса приёма таких препаратов, меняется структура тканипоражённого опухолью органа, и организм приобретает новое (в идеале – здоровое) состояние. Конечно, по истечении нескольких лет опухоль может возникнуть снова, но это будет уже другая история.

Сейчас же, как и обещалось, подробнее остановимся на побочных действиях ЛС.

Интересно, что побочные действия ЛС не всегда являются нежелательными, иногда препарат применятся только ради них. Например, мало кто знает, что препарат «Синденафил», известный всем под названием «Виагра», был разработан для лечения ИБС (ишемической болезни сердца), но в результате клинических испытаний у него выявилось замечательное побочное действие, которое, в конце концов, стало основным и сделало этот препарат таким популярным.

К сожалению, не всегда всё так «радужно». Иногда побочные действия могут наносить серьёзный вред здоровью и даже угрожать жизни пациента, поэтому, при назначении того или иного препарата, следует уделять им большое внимание.

Рассмотрим наиболее серьёзные побочные действия ЛС:

Токсическое действие – вызывает нарушение функций тканей и органов в результате поступления в организм чрезмерно высоких доз ЛС.

Мутагенное действие – способность ЛС повреждать генный (наследственный) аппарат клеток, вызывая мутации потомства.

Канцерогенное действие – способность ЛС вызывать образование злокачественных опухолей.

Аллергическое действие – способность ЛС вызывать аллергические реакции.

Тератогенное действие – способность ЛС оказывать негативное влияние на развитие плода. Применение препаратов с подобным действием может привести к рождению ребёнка с уродствами или другими аномалиями.

Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий механизмы действия лекарственных средств, а также эффекты, вызываемые ими.

В учебном плане фармакологический эффект очень важный аспект. Понимая, какие эффекты будут вызывать те или иные вещества, вы сможете придумывать показания, побочные эффекты и противопоказания.

Например, Вещество суживает сосуды и повышает давление. Показание: гипотензия (шок, коллапс); противопоказание: гипертензия (гипертоническая болезнь, симптоматическая гипертензия); побочные эффекты: спазм сосудов вызывает ишемизацию некоторых органов. Конечно, схема очень упрощенная, но закладывает основной вектор мышления.

Немножко биохимии.

На молекулярном уровне все процессы у нас в организме сводятся к тому, что какие-то вещества присоединяются к рецепторам, изменяют их конформацию и тем самым запускаются какие-то реакции. Рецептор — это белок, который может избирательно связываться только с определенным веществом, который называется лиганд, и запускающий только определенные реакции.

В организме наши нормальные вещества, связывающиеся с рецепторами, называются субстратами реакции или естественными лигандами.

Биохимическая суть фармакологии в том, что лекарства – те же лиганды, только экзогенные. Они также могут взаимодействовать с рецептором – это называется первичная фармакологическая реакция. Также происходят изменения конформации белка, и вызываются эффекты – это уже вторичная фармакологическая реакция.

Напомню, что белки имеют активный центр, куда присоединяются субстраты, и аллостерический, через который белок включается/выключается.

А теперь все-таки немножко фармакологии.

Глобально выделяют 2 типовых механизмы действия лекарственных средств:

1) Высокоизбирательные – через рецепторы

2) Неизбирательные – сводятся к простым физико-химическим реакциям

Например, щелочи взаимодействуют с HCl желудка. Кислотность желудочного сока понижается. Так работают антацидные средства.

Высокоизбирательные механизмы:

Они намного сложнее и подразделяются на подгруппы. Они являются типовыми, поэтому надо их сейчас запомнить, чтобы потом понимать, как работает та или иная группа.

  1. Миметический эффект — воспроизведение действия естественного лиганда.

Лекарственное средство сходно по химической структуре с субстратом. Лекарственное средство связывается с рецептором, рецептор даже не понимает, что происходит что-то не так и воспроизводит тот же эффект, что и естественный лиганд.

Чтобы не путаться надо сразу заучить синонимы: Миметики/ агонисты/ вещества, возбуждающие рецепторы

Например, Адреномиметик – вещество, которое будет воспроизводить тот же эффект, что и адреналин.

2) Литический эффект — конкурентная блокада действия естественного лиганда

Вспомним из биохимии, что значит конкурентная блокада рецептора. К активному центру присоединяется ингибитор, похожий по строению на субстрат. Образуется комплекс рецептор-ингибитор. Субстрату просто некуда присоединиться, так как активный центр занят вредным ингибитором.

ЛВ лишь частично сходно по структуре с естественным лигандом. Этого достаточно, чтобы связаться с рецептором, но недостаточно, чтобы его возбудить.

Синонимы: Литики/ антагонисты/ блокаторы/ вещества, блокирующие рецепторы

Встает вопрос, а если заблокировать рецептор, то эффект просто не будет воспроизводиться или будет обратный эффект?

В нашем организме противоположные функции находятся, как правило в реципрокных взаимоотношениях. Одна функция активируется и работает, другая автоматически блокируется. Поэтому, если заблокировать рецептор, то начнет работать обратная/ противоположная функция.

Например, есть вещество А, суживающее сосуд. Если мы заблокируем рецептор вещества А, сосуд не будет суживаться просто или расширится? Ответ: расширится, так как функции находятся в реципрокных взаимоотношениях.

3) Аллостерическое (неконкурентное) взаимодействие с рецепторами

Лекарственные вещества связываются с тем самым аллостерическим центром, меняя при этом свойства активного центра. Это, в свою очередь, будет уже влиять на связывание рецептора с естественным лигандом. Либо оно станет проще и будет активироваться функция, либо это затруднит связывание, и функция будет угнетаться.

Например, ГАМК при взаимодействии со своим рецептором открывает хлорный канал, который запускает хлор в клетку, вследствие чего мембрана гиперполяризуется и возникает торможение передачи нервного импульса. Бензодиазепиновые транквилизаторы взаимодействуют с аллостерическим центром ГАМК рецептора, ГАМК больше связывается и хлора поступает больше в клетку. Как итог – торможение в ЦНС.

4) Взаимодействие с ферментами

Частный случай, когда рецептор является ферментом. А так все то же самое. Может быть как активация, так и торможение.

Антихолинэстеразные средства блокируют фермент холинэстеразу, расщепляющий ацетилхолин. Ацетилхолина становится больше и он уже отвечает за развитие всех эффектов.

5) Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл:

Также частный случай, когда рецептором являются ионные каналы. После взаимодействия вещества с ионным каналом мембраны происходит его открытие/закрытие, изменяется ионный ток.

Например, местные анестетики блокируют Na+ каналы. Вход Na+ внутрь клеток нарушается, потенциал действия не развивается → передача импульса по нервным волокнам нарушается, выключается болевая чувствительность → реализуется анестезия

6) Встраивание в естественные биохимические реакции

Лекарственное вещество похоже на какой-то субстрат биохимической реакции, оно встраивается в цепочку, организм этого не понимает, но на выходе получается что-то не то и функция отключается.

Например, противоопухолевый препарат Метотрексат встраивается в процесс синтеза активной формы витамина B12, без которой не обходится синтез нуклеиновых кислот. Организм собирает неправильные, нерабочие B12, которые пытается втереть синтезу нуклеиновых кислот, но попытка тщетна. Без матричных синтезов клетка просто умирает и все.

Виды действия ЛВ

По масштабу:

1) Общее (резорбтивное) – это действие, развивающиеся после всасывания лекарственного вещества в системный кровоток. Собственно, термин резорбция, если вам встретится, обозначает всасывание в системный кровоток.

2) Местное – это действие на месте приложения лекарственного вещества, при контакте с кожей, слизистыми и т.п. Это тот случай, когда лекарству не нужно проходить все эти фармакокинетические процессы, он куда наносится, там и работает.

3) Рефлекторное действие – что-то пограничное между этими 2 типами: это когда лекарственное средство МСЕТНО подействовало на ткань, простимулировало рецепторы, это привело к появлению ряда рефлексов, и развилась общая реакция организма (без попадания вещества в кровоток). Звучит круто, но на общий эффект очень слабый, что почти не виден.

Читать еще:  Черный чай повышает давление

4) Центральное – разновидность общего, когда лекарственное вещество оказывает действие на ЦНС. Выделяют отдельно, так как не все лекарственные вещества, даже попавшие в кровоток дойдут до ЦНС (вспоминай фармакокинетику – ГЭБ). А если дойдут, то вызовут достаточно специфические эффекты, о которых будет говорить позже.

По влиянию на органы:

1) Избирательное – это действие на определённые, наиболее чувствительные к лекарственному веществу ткани при отсутствии практически значимого действия на другие органы и системы. Например, бета-1 адренорецпторы находятся преимущественно в сердце, бета-1 адреноблокаторы будут влиять также преимущественно на сердце. Но не исключается действие и на другие органы, имеющие другие адренорецепторы, так как они очень похожи

2) Неизбирательное – действие лекарственного вещества без разбора. Например, витамины, хз даже какая у них мишень.

По направленности:

1) Прямое – это действие непосредственно на орган или процесс.

2) Косвенное – это действие опосредовано. Вещество влияет на какие-то посредники, которые уже вызывают эффект.

Сердечные гликозиды прямо действуют на сердце. Они увеличивают частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Но при этом косвенно увеличивается приток крови к почке (сердце же сильнее начало гонять кровь) и повышается диурез.

По эффекту:

1) Главное – это действие вещества, которое мы и используем для лечения, диагностики или профилактики.

2) Побочное – это все те эффекты, которые мы не хотели бы использовать, но они появляются и вредят нашему лечению.

По обратимости:

1) Обратимое – подействует на рецептор некоторые время и отвалится, функция нормализуется.

2) Необратимое – связывание лекарственного средства навсегда. Теперь, чтобы вернуть все как было, организму придется синтезировать новые рецепторы. Несмотря на название. Эти реакции тоже обратимы, просто для того, чтобы достигнуть обратимости придется напрячься организму. Но иногда функция настолько угнетается, что организм не успевает синтезировать новые рецепторы и наступает гибель.

Токсическое действие – это разновидность побочек, когда происходят резкие сдвиги функций органов и систем, выходящие за пределы физиологических.

Реакции, обусловленные длительным приёмом и отменой ЛС

1) Кумуляция – накопление вещества или его эффектов в организме. То есть, когда мы препарат больше не принимаем, а его эффект продолжает реализовываться в организме.

Выделяют кумуляцию материальную и нематериальную:

А) Материальная – накапливается само лекарственное вещество. Например, депонируется в жировой ткани, или связывается с белками. Препарат больше не поступает извне, но изнутри, из депо продолжает выходить.

Б) Функциональная – накапливаются эффекты ЛВ. Например, этанол перестал поступать, а вот ЦНС уже запустила реакции и не может остановиться.

2). Сенсибилизация – появление аллергических реакций. Почему именно при повторном приеме такое возникает, вам объяснят на патофизиологии. (Ну или здесь во втором семестре, когда будет проходить иммуносупрессоры)

3). Привыкание (толерантность) – это снижение эффекта при повторном введении ЛС в этой же дозе. Актуально осенью, капаешь каждый день капельки в нос, и через какой-то промежуток времени замечаешь, что они перестают помогать – приходится капать чаще. А потом и вовсе никак не помогают.

4). Тахифилаксия – это острая форма привыкания, развивающаяся при повторном введении ЛВ через короткий промежуток времени. В отличие от предыдущего пункта возникает сразу, а не постепенно.

Явления, наблюдаемые при повторном приёме ЛС

1) Синдром отдачи – суперкомпенсация процесса после отмены препарата с резким обострением.

Например, клонидин понижает артериальное давление. Если его долго пить, а потом резко бросить, то давление может скакануть еще сильнее даже, чем было до начала курса приема клонидина, вплоть до гипертонического криза. Поэтому нужно постепенно снижать дозу.

2) Синдром отмены — подавление физиологических функций, связанное с резкой отменой препарата.

Например, пациент принимает препараты глюкокортикоидов, по принципу «отрицательной обратной связи» в организме угнетается синтез собственных гормонов. Пока пациент принимает гормоны – все норм. Организм живет на искусственных гормонах. Но вот при отмене препарата после длительного (более 7 дней) приема, функция сразу прям не восстанавливается, а гормонов извне уже нет, развивается острая гормональная недостаточность.

Психическая зависимость – лекарственное вещество приносит чувство комфорта и удовлетворенности. Пациенту нужно постоянно принимать это вещество, чтобы не разбиться о реалии сурового мира и не испытать печальку.

Физическая зависимость – это когда лекарственное вещество уже изменяет нормальные физиологические процессы. И уже без этого вещества никак не может функционировать. Отмена препарата может вызывать уже не психическую печальку, а настоящую функциональную.

Абстиненция – это комплекс специфических, психических и физических симптомов, развивающийся после прекращения приёма наркотика. Это та самая печалька, которая не дает слезть с этого препарата. Для каждого вида наркотика проявляется по-разному. Но лучше этого не проверять, конечно же.

Фармакодинамика лекарственных средств

Первичная фармакологическая реакция как основа механизма действия. Понятие о рецепторах, их эндо- и экзогенных лигандах, аффинитете, внутренней активности, полных и частичных агонистах, антагонистах. Пострецепторные звенья механизма действия. Фармакологические эффекты, имеющие нерецепторные механизмы (основанные на физико-химических свойствах веществ – осмотические диуретики, плазмозаменители, спирт этиловый, эфир для наркоза; на прямом взаимодействии лекарственных веществ с малыми молекулами и ионами – хелатирующие соединения; на непосредственном участии лекарственных веществ в биохимических процессах – ферментные препараты и антагонисты ферментов, метаболиты и антиметаболиты, химиотерапевтические средства).

Виды действия лекарств: местное, рефлекторное, резорбтивное. Главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, общеклеточное (неизбирательное) и избирательное действие. Мутагенное, канцерогенное, эмбрио- и фетотоксическое, тератогенное действие. Примеры, значение.

Виды фармакотерапии: этиотропная, патогенетическая, симптоматическая. Заместительная терапия. Примеры, значение.

Понятие о дозе лекарственных средств. Виды доз (минимальная действующая, средняя и высшая терапевтическая; разовая, суточная, курсовая; токсические и летальные дозы; ЛД50 и ЕД50). Зависимость «доза-эффект», ее изображение на болограмме. Понятие о терапевтической широте и терапевтическом индексе. Дозирование лекарств (массовые, объемные единицы, условные единицы действия). Биостандартизация. Примеры, значение.

Дозирование лекарств в педиатрической и гериатрической практике.

Эффекты комбинированного применения лекарств. Синергизм (аддиция, или суммация, и потенцирование, их принципиальные механизмы). Антагонизм (физический; химический; физиологический, или фармакологический; виды фармакологического антагонизма – конкурентный и неконкурентный, односторонний и двусторонний). Лекарственные несовместимости. Примеры и значение.

Эффекты лекарств, возникающие при их повторном применении. Привыкание, фармакокинетические и фармакодинамические механизмы его формирования, тахифилаксия. Лекарственная зависимость (пристрастие) – психическая и физическая. Понятие о нарко- и токсикомании. Медицинские, социальные и юридические аспекты. Кумуляция – материальная и функциональная. Сенсибилизация и развитие лекарственной аллергии. Примеры, значение.

Факторы, влияющие на действие и эффективность лекарств. Эндогенные факторы (биологический вид; возраст; пол; состояние здоровья; генетические факторы). Предмет и задачи фармакогенетики. Идиосинкразия, толерантность. Экзогенные факторы (химическое строение и физико-химические свойства лекарственных веществ, лекарственная форма и технология ее изготовления; доза и концентрация, способ, путь, скорость введения; суточные (циркадианные) ритмы, время года; погодные условия, экологические факторы; пищевой режим; комбинированное и повторное применение лекарств). Проблема «структура-действие». Понятие о биофармации. Хронофармакология. Примеры, значение.

Номенклатура и классификация лекарств

Номенклатура лекарств. Международное непатентованное название. Торговое, патентованное название. Понятие о генерических препаратах. Химическое название. Примеры, значение.

Классификации лекарств, основанные на химическом, фармакодинамическом, фармакотерапевтическом принципах. Примеры, значение.

Гомеопатическая концепция в медицине

Аллопатическое и гомеопатическое направления в медицине. Принципы и значение гомеопатического воздействия, его возможные механизмы.

Контрольные вопросы для обсуждения

1. С чем связана неодинаковая скорость прохождения лекарств через биомембраны?

2. В чем достоинства и недостатки внутривенного пути введения лекарств?

3. Можно ли вводить умеренно гипо- или гипертонические растворы внутримышечно? Внутривенно? Почему?

4. У ацетилсалициловой кислоты рК=3,5. До или после еды имеет смысл назначать данный препарат для наиболее полного всасывания?

5. Величина рК у ацетилсалициловой кислоты составляет 3,5, у фуросемида – 3,9, у атенолола – 9,6, у метилдофы – 10,6. В каком отделе желудочно-кишечного тракта наиболее полно всасывается каждый из этих препаратов?

6. Антибиотик тетрациклинового ряда доксициклин обладает свойством образовывать хелатные соединения с солями кальция. Можно ли сочетать прием данного препарата с творогом? С отварной рыбой? Почему?

7. В распоряжении врача имеются два высокоэффективных гипотензивных препарата – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): лизиноприл и моэксиприл. Лизиноприл сам ингибирует АПФ, а моэксиприл превращается в активный метаболит, который и обеспечивает механизм действия. У пациента, страдающего гипертонической болезнью, имеется сопутствующее заболевание печени с нарушением ее функции. Какой ингибитор АПФ целесообразно назначить в данном случае?

8. Упомянутый в предыдущей задаче лизиноприл выводится в неизмененном виде с мочой (90 % препарата). Можно ли назначать его пациенту с почечной недостаточностью? Почему?

9. Т1/2 пропранолола (анаприлина) составляет 6 часов. Означает ли это, что через 12 часов данный препарат полностью покинет организм?

10. У человека массой 70 кг средний клиренс диазепама составляет 1,62 л/ч. Для предотвращения приступа психомоторного возбуждения требуется терапевтическая концентрация препарата в крови 0,3 мг/л. Каким должен быть интервал между приемом диазепама внутрь, если его поддерживающая доза 7,5 мг, а биодоступность равна 98%?

Тесты для самоконтроля

Терапевтический индекс лекарственного препарата – это

а) отношение терапевтической дозы к токсической

б) отношение летальной дозы к эффективной

в) отношение ударной дозы к поддерживающей

г) отношение эффективной дозы к летальной

д) отношение латентного периода к длительности действия препарата

2. Сопоставьте пример взаимодействия препаратов с названием этого взаимодействия

1) Гентамицин и ампициллин при а) конкурентный

смешивании в растворе образуют осадок антагонизм

2) Ацеклидин непосредственно возбуждает б) химическая

М-холинорецепторы, а прозерин угнетает несовместимость

холинэстеразу и тем самым способствует в) неконкурентный

накоплению ацетилхолина антагонизм

3) Морфин возбуждает опиоидные рецепторы, г) потенцирование

а налоксон блокирует их д) суммация

4) Пилокарпин суживает зрачок вследствие

в круговой мышце радужки и ее сокращения,

а мезатон расширяет зрачок вследствие

возбуждения α-адренорецепторов в радиальной

мышце радужки и ее сокращения

При повторных введениях лекарств в организм могут иметь место

3) материальная кумуляция

Выберите правильный ответ в соответствии со следующим кодом:

А – если 1) верно;

Б – если 1),2),3) верно;

В – если 1),3) верно;

Г – если только 3) верно;

Д – если все верно

4. Оцените правильность каждого из двух утверждений и логической связи между ними в соответствии со следующим кодом:

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector
×
×