1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Азилсартан медоксомил новые возможности в лечении артериальной гипертонии

Новые терапевтические возможности контроля гипертонии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби (азилсартана медоксомил)

В феврале 2011г. Эдарби ® был одобрен FDA для лечения АГ у взрослых, а в начале 2012 года средство появилось на фармацевтическом рынке Европы. Эдарби ® — первый зарегистрированный в России препарат из портфеля компании «Такеда» – одобрен Министерством Здравоохранения РФ в дозировке 20 мг, 40 мг и 80 мг.

Эдарби ® — пролекарство с активным метаболитом

Действующее вещество препарата – азилсартана медоксомил – это специфический антагонист рецепторов ангиотензина II [3].

После приема внутрь, посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте и печени, азилсартана медоксомил превращается в активную форму азилсартана, высокоселективную форму антагониста рецепторов ангиотензина. Биодоступность препарата составляет 60%, он достигает максимальной концентрации в крови за 1,5–3 часа. На 55% выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, на 42% – почками. Фармакокинетика азилсартана не зависит от приема пищи.

Эффективность терапии доказана
Азилсартан выполняет главную функцию антигипертензивного препарата – снижение артериального давления (АД).

1. Азилсартан действует эффективнее, по сравнению с другими сартанами:

  • по данным клинического измерения и суточного мониторирования, показано статистически достоверное превосходство в снижении АД по сравнению с препаратами валсартан [4], кандесартан [5] и олмесартан[6] ;
  • продемонстрирована минимальная по сравнению с другими сартанами средняя ингибирующая концентрация (IC50) азисартана, необходимая для 50% ингибирования связи с рецептором.

    2. Азилсартан действует быстро: по результатам исследования, эффект на 2-й неделе терапии азилсартаном сравним с эффектом на 4-й неделе терапии валсартаном [4].

    3. Азилсартан обеспечивает контроль АД на протяжении 24 часов: прием 1 таблетки препарата поможет удержать систолическое АД на уровне целевого (ниже 140 мм рт. ст.) даже в предутренние часы. В клиническом сравнении препарата с олмесартаном (40 мг/день) и валсартаном (320 мг/день) [7] доказан более эффективный 24-х часовой контроль АД при приеме азилсартана

    Более эффективный контроль АД существенно улучшает прогноз пациентов с АГ, ведь уменьшение давления даже на 5 мм рт. ст. снижает риск смертности от инсульта на 14% и от ИБС — на 9%. (8,9)

    Помимо эффективного снижения АД, азилсартан (Эдарби ® ) продемонстрировал ряд дополнительных благоприятных эффектов в экспериментальных исследованиях: повышение толерантности к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину, увеличение экспрессию PPAR-γ и адипонектина[10] , а также снижение прогрессирования альбуминурии, протеинурии [11] и подавление пролиферацию клеток сосудистой стенки [12].

    Благоприятный профиль безопасности
    Безопасность лечения Эдарби ® оценена в общей сложности у 4 814 пациентов, получавших лечение Эдарби ® в дозировке 20, 40 и 80 мг. В большинстве случаев нежелательные реакции — лёгкие и не зависят от дозировки препарата, пола и возраста пациентов. Частота побочных эффектов сопоставима с таковыми у других сартанов.

    Антигипертензивные препараты из группы сартанов демонстрируют высокую эффективность, что позволяет укрепить их позицию в качестве компонентов 1-й линии терапии многих кардиоваскулярных заболеваний. Высокая антигипертензивная активность и благоприятный профиль безопасности азилсартана медоксомила могут обеспечить лучшую приверженность пациентов к долгосрочной терапии и оптимальный контроль АД у пациентов.

    Сведения о компании Такеда
    История развития компании, насчитывающая более 230 лет успешной деятельности. Такеда была основана в 1781г., стала корпорацией в 1925г. Относительно недавно география присутствия Takeda, в основном, ограничивалась фармацевтическими рынками Японии и США, и только благодаря синергии удалось выйти за существующие рамки. В настоящее время компания Такеда является крупнейшим фармпроизводителем в Азии и Японии, входит в Топ-15 фармкомпаний мира. Ее штат насчитывает более 19 тыс. человек в около 90 странах. Компания разрабатывает и производит лекарственные препараты для лечения метаболических расстройств, воспалительных процессов, заболеваний в области кардиологии, гастроэнтерологии, неврологии, а также онкологии.

    Новые терапевтические возможности контроля артериальной гипертензии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби® (азилсартана медоксомил)

    О статье

    Для цитирования: Новые терапевтические возможности контроля артериальной гипертензии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби® (азилсартана медоксомил) // РМЖ. 2014. №23. С. 1674

    Артериальная гипертензия (АГ) в современном мире стала проблемой глобального масштаба: борьба с этим грозным заболеванием включена в национальные программы здравоохранения всех развитых и многих развивающихся стран мира. Повышенное внимание к АГ основано на результатах масштабных эпидемиологических и клинических исследований, которые неоднократно демонстрировали выраженное неблагоприятное влияние повышенного АД на риск кардиоваскулярных событий, в т. ч. смерти от сердечно-сосудистых причин [1]. В частности, доказана прямая взаимосвязь между повышенным АД и ростом как заболеваемости, так и смертности, связанных с инсультами и ишемической болезнью сердца (ИБС) [2]. Именно поэтому в настоящее время актуален поиск оптимальных средств для успешной терапии АГ.

    Фармацевтическая компания «Такеда», создавшая в свое время кандесартан, разработала современный блокатор рецепторов АТ II (БРА II), обладающий улучшенной фармакокинетикой, – препарат азилсартана медоксомил под торговым наименованием Эдарби®.
    В феврале 2011 г. Эдарби® был одобрен FDA для лечения АГ у взрослых, а в начале 2012 г. препарат появился на фармацевтическом рынке Европы. В России Эдарби® одобрен Министерством здравоохранения РФ в феврале 2014 г., доступные дозировки – 40 мг и 80 мг.

    Эдарби® – пролекарство с активным метаболитом
    Действующее вещество препарата – азилсартана медоксомил, является специфическим антагонистом рецепторов к ангиотензину II [3].
    После приема внутрь, посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте и печени, азилсартана медоксомил превращается в активную форму – азилсартан, высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина. Биодоступность препарата составляет 60%, он достигает максимальной концентрации в крови за 1,5–3 ч. 55% препарата выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, 42% – почками. Фармакокинетика азилсартана не зависит от приема пищи.

    Эффективность терапии доказана
    Основное действие препарата азилсартан – гипотензивное. Показание для применения препарата – эссенциальная гипертензия.
    1. Азилсартан действует более эффективно по сравнению с другими сартанами: по данным клинического измерения и суточного мониторирования АД показано статистически достоверное превосходство в снижении АД по сравнению с препаратами валсартан [4], кандесартан [5] и олмесартан [6].
    2. Азилсартан действует быстро: в течение 2–х нед. терапия Эдарби® приводит к такому же снижению АД, что и терапия валсартаном в течение
    4-х нед. [4].
    3. Азилсартан обеспечивает контроль АД на протяжении 24 часов: прием 1 таблетки препарата поможет удержать систолическое АД на уровне целевого (ниже 140 мм рт. ст.) даже в предутренние часы. В клиническом сравнении препарата с олмесартаном (40 мг/сут) и валсартаном (320 мг/сут) [7] доказан более эффективный 24-часовой контроль АД при приеме азилсартана.
    В экспериментальных исследованиях было показано, что Эдарби® связывается с рецепторами к ангиотензину более прочно, чем другие БРА (олмесартан, телмисартан, валсартан). Именно этим объясняется более быстрый, длительный и выраженный антигипертензивный эффект препарата.
    Более эффективный контроль АД существенно улучшает прогноз пациентов с АГ, ведь у них уменьшение давления даже на 5 мм рт. ст. снижает риск смерти от инсульта на 14% и от ИБС – на 9% [8, 9].
    Помимо эффективного снижения АД азилсартан (Эдарби®) продемонстрировал ряд дополнительных благоприятных эффектов в экспериментальных исследованиях: повышение толерантности к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину, увеличение экспрессии PPAR-γ и адипонектина [10], а также снижение прогрессирования альбуминурии, протеинурии [11] и подавление пролиферации клеток сосудистой стенки [12].

    Благоприятный профиль безопасности
    Безопасность лечения Эдарби® оценена в общей сложности у 4 814 пациентов, получавших терапию азилсартаном в разных дозировках. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими и не зависели от дозировки препарата, пола и возраста пациентов. Частота побочных эффектов сопоставима с таковыми у других сартанов.
    Антигипертензивные препараты из группы сартанов демонстрируют высокую эффективность. Они являются препаратами выбора для лечения АГ в сочетании со многими сопутствующими заболеваниями. Высокая антигипертензивная активность и благоприятный профиль безопасности азилсартана медоксомила могут обеспечить лучшую приверженность пациентов к долгосрочной терапии и оптимальный контроль АД у пациентов.

    Сведения о компании «Такеда»
    Успешная деятельность компании «Такеда» насчитывает более 230 лет. Компания была основана в 1781 г., стала корпорацией в 1925 г. Ранее география присутствия «Taкеда» в основном ограничивалась фармацевтическими рынками Японии и США, однако в настоящее время благодаря приобретению компании «Никомед» «Такеда» вышла за существовавшие ранее границы. В настоящее время компания «Такеда» является крупнейшим фармпроизводителем в Азии и Японии, входит в топ-15 фармацевтических компаний мира. Ее штат насчитывает более 19 тыс. человек в 90 странах. Компания разрабатывает и производит лекарственные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических расстройств, воспалительных процессов, заболеваний в области гастроэнтерологии, неврологии, а также онкологии.

    Азилсартана медоксомил: новые возможности в лечении артериальной гипертонии. Фармакологические свойства

    Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в современных рекомендациях и реальной клинической практике.

    Среди антигипертензивных препаратов лекарства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), используются наиболее часто в связи с их эффективностью и благоприятным профилем переносимости. При этом среди всех классов антигипертензивных препаратов БРА характеризуются наилучшей переносимостью [1]. Хорошо известен нефропротективный эффект [2, 3], при этом некоторые БРА также снижают смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и после инфаркта миокарда [4—6]. Способность БРА к органопротекции и улучшению сердечно-сосудистого прогноза обусловлена преимущественно собственно снижением артериального давления (АД) [7].

    Читать еще:  Берут ли в армию с гипертонией категории годности

    Антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА связаны с ослаблением эффектов ангиотензина II (АТII) вследствие селективной блокады рецепторов АТII 1-го типа (АТ1). Дополнительным механизмом является реактивная гиперактивация РААС и стимуляция рецепторов АТII 2-го типа (АТ2). Активность РААС, пол и возраст пациентов не влияют на антигипертензивную эффективность БРА. Кроме того, у БРА нет «ускользания» антигипертензивного эффекта, поскольку их действие не зависит от пути образования АТII.

    БРА занимают прочные позиции в национальных и международных рекомендациях по лечению больных артериальной гипертонией (АГ) [8—10]. За последние годы показания к применению БРА существенно расширились. К ранее имевшимся показаниям (диабетическая нефропатия, протеинурия/микроальбуминурия, хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда левого желудочка, пароксизмальная мерцательная аритмия, кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ и т.д.) добавили такие, как ишемическая болезнь сердца, недиабетическая нефропатия, дисфункция левого желудочка, пожилой возраст (табл. 1) [8].

    Таблица 1. Преимущественные показания к назначению БРА [8]

    В рекомендациях американского общества по АГ (American Society of Hypertension — ASH) и международного общества по АГ (International Society of Hypertension — ISH) в 2014 г. впервые сформулировано принципиально новое положение о месте сартанов в лечении пациентов с АГ (табл. 2) [10]. Эксперты заключили: «БРА хорошо переносятся. Поскольку они не вызывают кашля, редко приводят к ангионевротическому отеку и характеризуются сопоставимыми с ингибиторами АПФ эффектами и преимуществами, они предпочтительны по сравнению с ингибиторами АПФ. Поскольку БРА не дают дозозависимых нежелательных эффектов, разумно начинать лечение ими в средних и даже максимальных одобренных дозах».

    Результаты национальных и международных исследований свидетельствуют о существенном увеличении частоты назначения БРА пациентам с АГ в последнее десятилетие. Так, по данным крупного общероссийского исследования по изучению реальной практики лечения пациентов с АГ ПИФАГОР (Первое Исследование Фармакоэпидемиологии Артериальной Гипертонии, Ограниченное Россией) доля пациентов с АГ, получающих терапию БРА, возросла в 9,6 раза с 2002 по 2013 г. (рис. 1) [11—13], а по данным исследования The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), в США — с 10,6 до 22,1% в период с 2001 по 2010 г. (рис. 2) [14].

    Азилсартан — восьмой сартан, одобренный для клинического применения (в США, Европе, Российской Федерации одобрен как азилсартана медоксомил в 2011, 2012, 2014 гг. соответственно, в 2012 г. — в Японии в форме азилсартана). Какие характеристики азилсартана могут мотивировать врача отдать ему предпочтение перед другими БРА?

    Таблица 2. Рекомендации ASH/ISH 2014 г. по алгоритму антигипертензивной терапии для пациентов, у которых АГ — единственное/основное состояние [10]

    Примечание. * — предпочтительны АК, но ТД могут быть дешевле; ** — предпочтительны БРА, так как несмотря на меньшую стоимость ингибиторы АПФ могут вызывать кашель и ангионевротический отек; АГ — артериальная гипертония; АК — антагонисты кальция; ТД — тиазидные диуретики; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.

    Структура и фармакодинамические свойства азилсартана. Азилсартана медоксомил — новый, активный при приеме внутрь, длительно действующий БРА. Азилсартан структурно схож с кандесартаном, за исключением наличия в молекуле 5-членного окси-оксадиазольного кольца вместо тетразольного кольца (рис. 3) [15]. Тетразольное кольцо, помимо кандесартана, имеют в своей структуре ирбесартан, олмесартан, лозартан и валсартан. Ни один из одобренных для применения БРА, кроме азилсартана, не имеет оксадиазольного кольца.

    Сродство азилсартана к рецепторам АТ1 более чем в 10 000 раз превышает таковое к рецепторам АТ2 [16]. Азилсартан, как и кандесартан, имеет очень высокое сродство к рецепторам АТ1. Это подтверждается тем, что значения концентрации сартана, которые ингибируют соединение ATII с рецептором, находятся в низком наномолярном диапазоне. Азилсартан подавляет специфическое соединение AТII с рецепторами АТ1 человека при концентрации IC50 2,6 нМ (IC50 — концентрация, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного 125 I(Sar1-IIe8)АТII с мембраной клеток, содержащих рецепторы АТ1 человека). В эксперименте установлено, что потенциал ингибирования связывания АТII с рецептором у азилсартана был приблизительно в 2 раза выше, чем у олмесартана и телмисартана, в 5—20 раз выше, чем у ирбесартана и валсартана (табл. 3) [16].

    Таблица 3. Концентрация сартана, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного АТII с мембраной клеток, содержащих человеческие рецепторы АТ1 (IC50) [16]

    Результаты исследований in vitro свидетельствуют об очень низкой скорости диссоциации азилсартана из связи с рецепторами АТ1, что отличает его от других сартанов [16]. Следует подчеркнуть, что азилсартан остается соединенным с рецепторами даже после вымывания, в отличие от олмесартана, телмисартана, валсартана и ирбесартана (рис. 4) [16]. При этом после вымывания, потенциал блокирования соединения АII с рецепторами у азилсартана превышает таковой у других сартанов уже в 30—1000 раз (см. табл. 3). Это свойство азилсартана обусловлено тем, что оксадиазольное кольцо в большей степени, чем тетразольное кольцо способно взаимодействовать с аминокислотными остатками Gin257, Lys199 и Asn295 рецепторов АТ1.

    В клеточном исследовании азилсартана медоксомил подавлял аккумуляцию инозитол-1-фосфата (IC50 9,2 нМ), индуцированную АТII, и вымывание не влияло на этот эффект. Напротив, олмесартан и валсартан подавляли аккумуляцию инозитол-1-фосфата при концентрациях IC50 12,2 и 59,8 нМ соответственно, и их активность значительно снижалась после вымывания.

    Азилсартан является неконкурентным антагонистом АТII, т.е. даже при условии повышения уровня АТII (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) он не может быть вытеснен из мест связывания. Такой механизм связи с рецепторами АТ1 называют непреодолимым, или необратимым. Лозартан и эпросартан обратимо связываются с рецепторами АТ1 и являются конкурентыми антагонистами AТII, в то время как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

    Предполагается, что эффективность БРА может быть обусловлена не только степенью сродства сартана к рецепторам, но и молекулярным взаимодействием с рецептором АТ1 или способностью сартана индуцировать обратный агонизм [17]. Обратный агонизм может подавлять конституциональную активность рецепторов АТ1, что может иметь клинические последствия (замедление прогрессирования заболеваний) [18]. Экспериментальные данные свидетельствуют о наличии у азилсартана медоксомила свойств обратного агониста рецепторов АТ1 [16].

    Азилсартан дозозависимо подавляет прессорный эффект АТII. Показано, что однократная доза азилсартана, эквивалентная 32 мг азилсартана медоксомила, подавляет максимальный прессорный эффект АТII на 90% при пиковой концентрации и на 60% — через 24 ч. После однократного и многократного приема азилсартана медоксомила здоровыми лицами концентрации АТI и АТ II в плазме, активность ренина плазмы увеличивались, а концентрация альдостерона — снижалась. Не наблюдалось клинически значимых эффектов в отношении концентрации калия и натрия сыворотки. Не выявлено удлинения интервалов QT/QTc при приеме азилсартана в дозе 320 мг.

    Фармакокинетические свойства азилсартана. Азилсартана медоксомил является пролекарством. После приема внутрь он превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время всасывания из желудочно-кишечного тракта при участии фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Наряду с этим в гидролизе азилсартана медоксомила в азилсартан участвуют эстеразы плазмы.

    Всасывание. Расчетная биодоступность азилсартана составляет около 60%. Различия физико-химических характеристик азилсартана и кандесартана (оксадиазольное вместо тетразольного кольца) предопределяют более высокую липофильность азилсартана и, как следствие, его более высокую биодоступность [15]. В целом биодоступность азилсартана, наряду с таковой ирбесартана, наибольшая в классе БРА (табл. 4).

    Таблица 4. Фармакокинетические свойства сартанов [19—21]

    Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легк

    Изучены гипотензивные эффекты, а также краткосрочная, суточная и долгосрочная вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II у больных артериальной гипертензией в

    We studied hypotensive effects, as well as short-term, daily and long-term variability of arterial pressure against the background of treatment with angiotensin-transforming ferment inhibitor and angiotensin-ferment blockers II in patients with arterial hypertension in comorbidity with chronic obstructive pulmonary disease.

    В современной клинике внутренних болезней артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значимое место в структуре общей заболеваемости, а их сочетание представляет одно из самых частых коморбидных состояний [1–3]. ХОБЛ осложняет течение АГ, нередко приводя к более агрессивному поражению органов-мишеней. Доказано, что не только высокое артериальное давление (АД), но и повышенная вариабельность артериального давления (ВАД) ассоциируются с поражением органов-мишеней [4, 5] и признаются фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. У больных АГ и ХОБЛ имеются общие факторы риска и схожие патогенетические механизмы, такие как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, гипоксия [8, 9], что ведет к более ранней и выраженной активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), способствуя прогрессированию заболеваний. Избыточная активность РААС у больных данной сочетанной патологией подтверждает необходимость специ­фического терапевтического воздействия с учетом положительного влияния антигипертензивных препаратов (АГП) на эту систему. Такими свойствами обладают прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), комбинация которых во всем мире признана нерациональной [10]. В связи с этим остается актуальным решение вопроса о выборе блокатора РААС для больных АГ в сочетании с ХОБЛ с учетом не только их антигипертензивного эффекта, но и влияния на патогенетические механизмы прогрессирования заболеваний, таких как эндотелиальная дисфункция, ВАД, давление в легочной артерии.

    Читать еще:  Гипертонический криз история

    Целью данного исследования было изучить у больных АГ в сочетании с ХОБЛ краткосрочную, суточную и долгосрочную вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II исходно, через 4 недели и 6 месяцев лечения.

    Материал и методы исследования

    В исследование включено 60 человек с сочетанной патологией АГ и ХОБЛ, разделенных на две группы по 30 человек каждая. В первой группе больных в качестве основного АГП был назначен БРА (азилсартана медоксомил (Эдарби)) в дозе 40 мг/сутки, во второй группе — иАПФ (фозиноприл (Моноприл)) в дозе 20 мг/сутки. Больные, по необходимости, продолжали прием назначенных ранее статинов, бета-адреноблокаторов, диуретика гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг в сутки, а также бронхолитическую терапию M-холинолитиком Атровентом или комбинированными препаратами Беродуал и Ультибро Бризхалер. Дозы препаратов в течение периода наблюдения за больными не менялись. Включались больные в возрасте от 40 до 65 лет, имеющие АГ 1–2 степени и сопутствующую ХОБЛ 1–2 степени тяжести вне обострения. Не включались больные резистентной, в том числе стойкой АГ тяжелой степени (систолическое АД (САД) > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) > 110 мм рт. ст.), вторичной АГ, имеющие хроническую сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса и выше III ФК, бронхиальной астмой.

    Пациенты обеих групп исследования оказались сопоставимы по полу, возрасту, тяжести основной и сопутствующей патологии (табл. 1).

    Обследование всех больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию, измерение АД по методу Короткова с помощью электронного сфигмоманометра AND UA-787, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) за 1 минуту, расчет индекса курящего человека (ИКЧ, пачка/лет). Также всем больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, а именно: офисное измерение АД и ЧСС исходно на 7-е, 14-е, 28-е сутки; исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения — суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). За краткосрочную ВАД (внутривизитную) мы принимали абсолютную разницу между тремя последовательными измерениями и рассчитывали ее, как для САД, так и для ДАД, на 28-й день исследования на фоне лечения; за межвизитную ВАД мы принимали абсолютную разницу между максимальным САД через 14 дней и 28 дней и максимальным ДАД, которая рассчитывалась нами между визитами больного также через 14 дней и 28 дней; долгосрочную ВАД — разницу между максимальным и минимальным значением уровня АД (MMD) мы рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значением САД через 2 и через 4 недели исследования при самоконтроле АД. Исходные характеристики больных представлены в табл. 2.

    Диагноз АГ был установлен на основании общепринятых критериев (ESH/ESC2018). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в отечественных рекомендациях и в Международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» [11, 12]. Показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ

    Н. Ю. Григорьева 1 , доктор медицинских наук
    М. Е. Королёва

    ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Нижний Новгород

    Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких/ Н. Ю. Григорьева, М. Е. Королёва
    Для цитирования: Лечащий врач № 7/2019; Номера страниц в выпуске: 17-23
    Теги: коморбидность, антигипертензивные препараты, одышка, легочная гемодинамика

    Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легк

    Изучены гипотензивные эффекты, а также краткосрочная, суточная и долгосрочная вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II у больных артериальной гипертензией в

    We studied hypotensive effects, as well as short-term, daily and long-term variability of arterial pressure against the background of treatment with angiotensin-transforming ferment inhibitor and angiotensin-ferment blockers II in patients with arterial hypertension in comorbidity with chronic obstructive pulmonary disease.

    В современной клинике внутренних болезней артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значимое место в структуре общей заболеваемости, а их сочетание представляет одно из самых частых коморбидных состояний [1–3]. ХОБЛ осложняет течение АГ, нередко приводя к более агрессивному поражению органов-мишеней. Доказано, что не только высокое артериальное давление (АД), но и повышенная вариабельность артериального давления (ВАД) ассоциируются с поражением органов-мишеней [4, 5] и признаются фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. У больных АГ и ХОБЛ имеются общие факторы риска и схожие патогенетические механизмы, такие как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, гипоксия [8, 9], что ведет к более ранней и выраженной активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), способствуя прогрессированию заболеваний. Избыточная активность РААС у больных данной сочетанной патологией подтверждает необходимость специ­фического терапевтического воздействия с учетом положительного влияния антигипертензивных препаратов (АГП) на эту систему. Такими свойствами обладают прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), комбинация которых во всем мире признана нерациональной [10]. В связи с этим остается актуальным решение вопроса о выборе блокатора РААС для больных АГ в сочетании с ХОБЛ с учетом не только их антигипертензивного эффекта, но и влияния на патогенетические механизмы прогрессирования заболеваний, таких как эндотелиальная дисфункция, ВАД, давление в легочной артерии.

    Целью данного исследования было изучить у больных АГ в сочетании с ХОБЛ краткосрочную, суточную и долгосрочную вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II исходно, через 4 недели и 6 месяцев лечения.

    Материал и методы исследования

    В исследование включено 60 человек с сочетанной патологией АГ и ХОБЛ, разделенных на две группы по 30 человек каждая. В первой группе больных в качестве основного АГП был назначен БРА (азилсартана медоксомил (Эдарби)) в дозе 40 мг/сутки, во второй группе — иАПФ (фозиноприл (Моноприл)) в дозе 20 мг/сутки. Больные, по необходимости, продолжали прием назначенных ранее статинов, бета-адреноблокаторов, диуретика гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг в сутки, а также бронхолитическую терапию M-холинолитиком Атровентом или комбинированными препаратами Беродуал и Ультибро Бризхалер. Дозы препаратов в течение периода наблюдения за больными не менялись. Включались больные в возрасте от 40 до 65 лет, имеющие АГ 1–2 степени и сопутствующую ХОБЛ 1–2 степени тяжести вне обострения. Не включались больные резистентной, в том числе стойкой АГ тяжелой степени (систолическое АД (САД) > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) > 110 мм рт. ст.), вторичной АГ, имеющие хроническую сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса и выше III ФК, бронхиальной астмой.

    Пациенты обеих групп исследования оказались сопоставимы по полу, возрасту, тяжести основной и сопутствующей патологии (табл. 1).

    Обследование всех больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию, измерение АД по методу Короткова с помощью электронного сфигмоманометра AND UA-787, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) за 1 минуту, расчет индекса курящего человека (ИКЧ, пачка/лет). Также всем больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, а именно: офисное измерение АД и ЧСС исходно на 7-е, 14-е, 28-е сутки; исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения — суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). За краткосрочную ВАД (внутривизитную) мы принимали абсолютную разницу между тремя последовательными измерениями и рассчитывали ее, как для САД, так и для ДАД, на 28-й день исследования на фоне лечения; за межвизитную ВАД мы принимали абсолютную разницу между максимальным САД через 14 дней и 28 дней и максимальным ДАД, которая рассчитывалась нами между визитами больного также через 14 дней и 28 дней; долгосрочную ВАД — разницу между максимальным и минимальным значением уровня АД (MMD) мы рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значением САД через 2 и через 4 недели исследования при самоконтроле АД. Исходные характеристики больных представлены в табл. 2.

    Диагноз АГ был установлен на основании общепринятых критериев (ESH/ESC2018). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в отечественных рекомендациях и в Международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» [11, 12]. Показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ

    Н. Ю. Григорьева 1 , доктор медицинских наук
    М. Е. Королёва

    ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Нижний Новгород

    Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких/ Н. Ю. Григорьева, М. Е. Королёва
    Для цитирования: Лечащий врач № 7/2019; Номера страниц в выпуске: 17-23
    Теги: коморбидность, антигипертензивные препараты, одышка, легочная гемодинамика

    Читать еще:  Головокружение и повышенное давление причины

    Азилсартана медоксомил (Azilsartan medoxomil)

    Входит в состав таких препаратов, как ЭДАРБИ. Подробнее о препаратах.

    Антигипертензивное средство, специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT1). Азилсартана медоксомил является пролекарством. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами AT1 в различных тканях. Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном РААС с эффектами, включающими вазоконстрикцию, сердечную стимуляцию, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, и, как следствие, почечную реабсорбцию натрия.

    Блокада рецепторов АТ1 ингибирует отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но итоговое повышение в плазме активности ренина и уровня циркулирующего ангиотензина II не подавляет антигипертензивный эффект азилсартана.

    Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

    При приеме внутрь Сmах азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 1.5-3 ч. Абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила составляет примерно 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.

    После однократного или многократного приема внутрь в диапазоне доз от 20 мг до 320 мг фармакокинетика азилсартана медоксомила пропорциональна дозе.

    Vd азилсартана составляет около 16 л. Связывание с белками плазмы — более 99%, преимущественно с альбуминами. Связь с белками плазмы сохраняется постоянной при концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приеме в рекомендуемых дозах. Css азилсартана достигается в течение 5 дней, его кумуляции в плазме крови при ежедневном применении 1 раз/сут не происходит.

    Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что количество азилсартана, проникающего через ГЭБ, минимально.

    После приема внутрь во время абсорбции из ЖКТ азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишечнике и печени. Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови образуется путем О-деалкилирования, второстепенный метаболит — путем декарбоксилирования. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Данные метаболиты не влияют на фармакологическую активность. Метаболизм азилсартана происходит главным образом при участии изофермента CYP2C9.

    Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, около 55% (преимущественно в виде второстепенного метаболита) обнаруживается в кале и около 42% (15% — в виде азилсартана, 19% — в виде основного метаболита) — в моче. Т1/2 азилсартана составляет около 11 ч, почечный клиренс — около 2.3 мл/мин.

    У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения AUC (5%) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

    Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раз соответственно). Фармакокинетика у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности не изучалась.

    Принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

    Рекомендованная начальная доза — 40 мг 1 раз/сут. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата можно увеличить до максимальной — 80 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

    При необходимости возможно одновременное применение с другими антигипертензивными препаратами, включая диуретики (хлорталидон и гидрохлоротиазид) и дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин).

    У пациентов в возрасте старше 75 лет доза 20 мг может рассматриваться как начальная (повышается риск развития артериальной гипотензии).

    У пациентов со снижением ОЦК и/или гипонатриемией (например, пациентам с длительной рвотой, диареей, или принимающим диуретики в больших дозах), с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести лечение следует проводить только в условиях строгого медицинского контроля. Начальная доза — 20 мг 1 раз/сут.

    Со стороны нервной системы: часто — головокружение.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — выраженное снижение АД.

    Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея; нечасто — тошнота.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд.

    Аллергические реакции: редко — ангионевротический отек.

    Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечные спазмы.

    Прочие: часто — повышение активности КФК; нечасто — повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, повышенная утомляемость, периферические отеки.

    Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения); одновременный прием алискирена у пациентов с сахарным диабетом; беременность; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к азилсартану медоксомилу.

    Применение при беременности противопоказано.

    Не имеется данных о способности азилсартана и/или его метаболитов выделяться с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азилсартан и его первичный метаболит выделяются с молоком лактирующих крыс. Применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

    Доклинические исследования показали отсутствие влияния на мужскую или женскую фертильность у крыс.

    Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), тяжелой степенью почечной недостаточности или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, редко, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении азилсартана медоксомила.

    Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

    У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии азилсартаном медоксомилом.

    Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС, поэтому в таких случаях не следует применять азилсартан медоксомил.

    Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное назначение азилсартана медоксомила с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями солей, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом и/или у пациентов с другими сопутствующими заболеваниями увеличивается риск развития гиперкалиемии, которая может быть фатальной. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

    Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому одновременное применение азилсартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости применения данной комбинации рекомендуется регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

    При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВС (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВС) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВС может возрастать риск нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек.

    Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей солей, содержащих калий и других лекарственных средств (например, гепарина) с азилсартана медоксомилом может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

    Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, и нарушением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

    Антигипертензивный эффект от терапии азилсартана медоксомилом может быть усилен при комбинированном применении с другими антигипертензивными средствами, включая диуретики (хлорталидон и гидрохлоротиазид) и дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин).

    В справочнике Видаль собраны более 5000 описаний лекарственных средств, зарегистрированных в Республике Беларусь, включая информацию из Справочников Видаль “Лекарственные препараты в Беларуси” за 2007 – 2014 годы.

    Чтобы получить свободный и неограниченный доступ к справочнику лекарственных средств и материалам на сайте, Вам нужно зарегистрироваться. Регистрация на сайте доступна специалистам в области медицины и фармации.

  • Ссылка на основную публикацию
    Adblock
    detector